12月21日,鄭州大學第一附屬醫院孫瑩璞團隊和楊慶嶺團隊在《Nature?Aging》(《自然-衰老》)雜志在線發表一篇研究論文,揭示卵巢較早衰老關鍵決定因素,為延緩中年女性卵巢衰老、提高生育力提供了潛在的治療靶點。

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  卵巢衰老嚴重影響女性生育力和內分泌功能。35歲之后卵巢卵泡數量和卵子質量明顯下降,隨著年齡增長,自然妊娠和輔助生殖技術治療的成功率皆顯著下降。我國女性平均絕經年齡為49.5歲,標志著卵巢功能衰竭。卵巢較其他器官更早衰老,但其分子機制尚不明確。

  研究人員從分子層面鑒定出卵巢衰老早于其他器官,表現為炎癥通路基因表達上調。炎癥可誘導煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)?消耗酶CD38(分化抗原簇38)表達上調,NAD+水平顯著下降,調節卵巢衰老。CD38敲除可延緩小鼠卵巢衰老、提高生育力鼠;此外,利用CD38?小分子抑制劑78c(第78號小分子化合物)處理中年小鼠可提高卵巢NAD+水平,改善卵母細胞質量提高,提高生育力。

  首先,研究人員收集了年輕和中年小鼠卵巢、肝臟、肌肉、大腦、心臟、腎臟、肺臟并進行轉錄組測序,發現中年小鼠卵巢炎癥被激活,衰老相關通路基因表達上調,提示卵巢衰老早于其他器官。同樣在人的樣本中也發現中年女性卵泡液顆粒細胞CD38和炎癥通路基因表達明顯升高,提示卵巢衰老和CD38表達升高在人和小鼠中可能存在相同的調控機制。進一步深入研究發現CD38升高主要是炎癥表達升高所致,CD38升高可以減少卵泡儲備,加速卵巢衰老。

  接下來,研究人員構建了CD38敲除鼠,發現CD38的敲除可以增加各年齡階段卵巢NAD+水平、利用單細胞轉錄組測序發現敲除CD38基因可以使卵巢基因整體轉錄水平趨向更年輕化,延緩卵巢衰老,提高生育力。研究人員同樣利用CD38小分子抑制劑(78c)處理中年小鼠,發現可抑制CD38提高,增加卵巢NAD+水平,改善卵子質量,提高生育力。

  NAD+是體內多種酶促反應所需的代謝輔助因子,其對新陳代謝、氧化還原、DNA的維持和修復、基因穩定性、線粒體功能等非常重要。該研究結果揭示了卵巢相對于其他器官更早衰老的機制,為延緩中年女性卵巢衰老、提高生育力提供了潛在的治療靶點。

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(第一排左二孫瑩璞,左三楊慶嶺)